Actualmente subsisten importantes dificultades para poder determinar en algunos casos si un paciente padece diabetes mellitus tipo 2 (la forma más frecuente pero que carece de criterios diagnósticos) o diabetes tipo 1 (más fácil de detectar, pero con la dificultad de saber qué ocurre en el páncreas de una persona en el momento del diagnóstico). Los avances en tecnologías diagnósticas genéticas pueden ayudar a superar estas dificultades y, más aún, a optimizar la detección de formas monogénicas, así como aayudar a estratificar el riesgo individual de sufrir diabetes tipo 1 o 2.
Estas son las principales conclusiones del curso precongreso que ha organizado el grupo de ‘Diabetes y Genética’ de la Sociedad Española de Diabetes (SED). En el marco del XXX Congreso Nacional de la SED, que se celebra estos días en Sevilla, se han mostrado los avances en genética de la diabetes. Tal y como destaca la coordinadora de este grupo de trabajo, la Dra. Marisol Ruiz de Adana, “el objetivo era triple: compartir los importantes avances que se están produciendo en el campo de la genética aplicada a la diabetes para avanzar en la incorporación de la medicina de precisión en la atención diabetológica actual, formar en genética de la diabetes y en su aplicación clínica a los profesionales implicados, y poner en valor la importancia de la investigación preclínica y clínica independiente en el ámbito de la genética y la diabetes”.
Y es que, como admite el Dr. Jesús Blanco, del Hospital Clínic/IDIBAPS (Barcelona), “se trata de un tema que suele ser considerado como ‘duro de digerir’ para los profesionales con perfil asistencial y, por ese motivo, no suele ser un tema habitual en los congresos, si lo comparamos por ejemplo con las novedades tecnológicas o de tratamientos farmacológicos”.
La medicina genómica de precisión llega a la diabetes
Sin embargo, se trata de un campo de estudio y avance en la diabetes que plantea grandes esperanzas en un futuro próximo. “La potencia de la tecnología actual permite disponer de datos genómicos en un tiempo y coste razonable, pero la interpretación de los datos requiere fortalecer y establecer mucho más las investigaciones colaborativas entre genetistas y endocrinólogos, ya que los avances siempre surgen de forma interdisciplinar”, afirma el Dr. Juan Cruz Cigudosa, director científico de NIMGenetics (Madrid), quien admite que “estamos iniciando un camino que ofrecerá en el futuro una medicina preventiva mucho más eficaz, pero para ello hay que sumar y compartir”.
Como se ha puesto de relieve en este curso, la medicina genómica de precisión supone un cambio de paradigma en la forma de aproximarse al diagnóstico de enfermedades, haciéndolo más preciso (al buscar la causa genética con mejores herramientas) y más eficaz (al incorporar la farmacogenética, que permite minimizar los efectos secundarios al tratamiento y optimizar los tratamientos según la genética de cada paciente).
En base a esto, es deseable que la información genética de los pacientes se incorpore desde el primer momento en su manejo terapéutico, permitiendo clasificar al paciente de la mejor forma posible. Esta información, tratada adecuadamente por métodos bioinformáticos e interpretada de forma interdisciplinar por especialistas en genética clínica y clínicos, será empleada por múltiples especialidades.
Los datos genómicos generados son complejos en su interpretación y en su custodia, tienen requerimientos especiales de infraestructura, con implicaciones éticas y legales, afectan a familias (no solo al paciente) y es probable que también involucren a individuos aparentemente sanos que pueden ser portadores de mutaciones de riesgo. “Esta situación sólo puede ser abordada mediante una estrategia estatal con una financiación y organización específicas”, demanda Juan Cruz Cigudosa, quien considera urgente el desarrollo e implantación en España de un Plan Nacional de Medicina de Precisión.
Un Registro Nacional de Diabetes Monogénicas para destapar el infradiagnóstico
Además, en este curso precongreso se han resaltado los avances en el campo de la epigenética de la diabetes. Pero, sobre todo, se ha formado a los asistentes sobre el diagnóstico y manejo clínico de las formas monogénicas de diabetes, “tipos poco frecuentes de diabetes, pero cuyo diagnóstico tiene un alto impacto en los pacientes y sus familias”, apunta el Dr. Jesús Blanco.
Según la Dra. Ruiz de Adana, “las diabetes monogénicas son un excelente ejemplo de la aplicación de la medicina de precisión, ya que el correcto diagnóstico genético de algunas de estas formas de diabetes tiene una importante implicación tanto para el pronóstico como para el tratamiento”. La medicina de precisión ya es una realidad en la mayoría de los subtipos de diabetes monogénicas (diabetes neonatales y MODY), “pero está lejos de aplicarse aun en diabetes tipo 1 y 2”, afirma.
La progresiva incorporación de la secuenciación masiva de genes como estrategia diagnóstica permite testar a la vez todos los genes conocidos relacionados directamente con las diabetes monogénicas; ahora, según reclama la Dra. Marisol Ruiz de Adana, “es fundamental disponer de expertos bioinformáticos que nos ayuden a leer los datos genéticos de los secuenciadores de última generación”. En el caso específico de las diabetes neonatales, los actuales paneles de 23 genes candidatos ya permiten confirmar el diagnóstico de diabetes monogénicas (con su respectiva mutación) en el 80% de las diabetes que aparecen antes de los 6 meses de edad, algunas de ellas tratables con sulfonilureas.
Otra buena noticia en este grupo de enfermedades es la presentación de una iniciativa pionera en nuestro país, como es la creación del “Registro Nacional de Diabetes Monogénicas”. Entre otras funciones, según espera el Dr. Jesús Blanco, “este registro nos permitirá hacer una foto de cómo está en España el diagnóstico de estas formas raras de diabetes”. La intención, si se confirman las sospechas, es que este registro pueda arrojar luz sobre uno de los principales problemas que se plantean en el abordaje de estos tipos de diabetes, como es “su apabullante infradiagnóstico”; y es que, se sospecha que “la mayoría de las personas que padecen diabetes monogénicas en nuestro país están mal diagnosticadas, y están etiquetados actualmente como casos de diabetes tipo 1 o tipo 2 (según la edad de inicio de su hiperglucemia)”, advierte la Dra. Ruiz de Adana.
Esta plataforma va a permitir registrar de forma sencilla y anonimizada por parte de cualquier profesional en España a personas con diabetes monogénicas. “Serán datos que nos ayudarán a profundizar en el conocimiento de la heterogeneidad clínica de este tipo de diabetes, a la vez que nos permitirán diseñar proyectos de investigación en este área, así como testar otros abordajes terapéuticos personalizados distintos a los actuales”, destaca la Dra. Ruiz de Adana.
En este contexto, el diagnóstico genético de formas monogénicas de diabetes implica en la mayoría de los casos una personalización exquisita del tratamiento y del seguimiento clínico. De hecho, ésta se plantea como la punta de lanza que abra la posibilidad a aplicar el mismo enfoque en el futuro a la diabetes tipo 1 y tipo 2. Y es que, en opinión del Dr. Blanco, “la genética será una de las herramientas en el futuro, porque nos permitirá hacer el diagnóstico de formas monogénicas (esto ya es el presente) y establecer scores de riesgo para diabetes tipo 1”. En cuando a la diabetes tipo 2, según este experto “podría también generar scores de riesgo y, sobre todo, nos ayudará a subdividir este enorme grupo en formas más concretas y específicas de diabetes”.
‘Ranking’ del impacto genético en la diabetes
“El origen de la diabetes es multifactorial causada por factores genéticos y ambientales”, indica la Dra. Ruiz de Adana. Como cualquier otra enfermedad compleja, tiene un componente genético que puede explicar algunas formas de presentación clínica de forma casi completa (monogénica) o intermedia (interacción de varios genes, epigenética, dieta, predisposición, etc).
Las formas monogénicas de diabetes (causadas por la mutación de un solo gen) incluyen las diabetes MODY (Maturity -onset Diabetes of the Young), las diabetes neonatales (diabetes diagnosticadas antes de los 6 meses de edad) y las asociadas a otros síndromes. Las diabetes monogénicas son raras y suponen en torno al 3,6 % de todos los casos de diabetes diagnosticadas por debajo de los 30 años. Hasta el momento, como informa la experta del Hospital Regional Universitario de Málaga, “se han descrito 35 genes diferentes cuya mutación origina diabetes monogénicas”. Por otro lado, en las diabetes poligénicas tales como la diabetes tipo 1 y tipo 2, “la genética por ahora solo puede ayudar aportando información de variantes de riesgo, pero con impacto clínico escaso”, aclara la Dra. Ruiz de Adana.
En un teórico ‘ránking’ del impacto genético que muestran las diferentes formas de diabetes, el Dr. Blanco asegura que “la medalla de oro es para las diabetes monogénicas, en las que se relaciona la mutación de un solo gen con la enfermedad puesto que se heredan directamente (aunque con algunos matices)”. En segunda posición, como hipotética ‘medalla de plata’ se encuentra la diabetes tipo 2; en este caso, como aclara este experto, “se hereda la predisposición y, aunque los hábitos/condiciones de la vida del paciente pueden modular este riesgo, el riesgo de un familiar de primer grado de padecerla también es muy alto”. Finalmente, el bronce sería para la diabetes tipo 1; como explica el Dr. Blanco, “se hereda igualmente la predisposición, aunque en este caso parece poco modulable”. En diabetes tipo 1 el 90% de los pacientes no tienen familiares afectos.
